46, XX DSD par excès d’androgènes

  1. La masculinisation des fœtus survient quel que soit le sexe chromosomique quand les organes génitaux externes (OGE) sont exposés à des androgènes durant une période critique de leur développement.  L’androgène qui masculinise ces OGE est la dihydrotestostérone (DHT), hormone issue de la transformation de la testostérone par la 5 α réductase de type 2, et qui induit la fusion des replis labioscrotaux et la croissance du bourgeon génital. La fusion labioscrotale a lieu uniquement si la DHT est présente pendant une fenêtre critique située entre la 8ième et la 12ième semaine gestationnelle, alors que la croissance du bourgeon génital se poursuit durant toute la grossesse. La DHT agit en se liant au récepteur des androgènes qui a la même distribution et la même activité dans les 2 sexes, et donc les mêmes conséquences en termes de masculinisation des OGE. Par contre, les canaux de Wolff adjacents au testicule fœtal absorbent la testostérone par pinocytose (action locale et ipsilatérale) et se ne développent donc pas en l’absence de testicule (Forest).
  1. Androgènes d’origine fœtale:

La cause la plus fréquente des 46 XX DSD est l’HCS par déficit en 21 hydroxylase. D’autres HCS peuvent s’accompagner de DSD et notamment le déficit en  11-β hydroxylase et en 3 β hydroxystéroïde déshydrogénase. Ces pathologies sont développées ailleurs.

  1. Androgènes d’origine fœto-placentaire :

 Déficit en aromatase

Le déficit en aromatase est une pathologie autosomique récessive rare (une vingtaine de cas décrits) (Belgoro) qui entraine un taux anormalement élevé d’androgènes et un déficit en œstrogènes chez la mère et le fœtus. Il est lié à des mutations du gène CYP19A1 qui fait partie de la « superfamille » des cytochromes P450  (Forest, Simpson).  Il se manifeste par une virilisation progressive et importante de la mère pendant la grossesse (quel que soit le sexe du fœtus) disparaissant rapidement après la naissance et par une virilisation des OGE des fœtus féminins.

En effet, l’aromatase (œstrogène synthase) est l’enzyme qui permet la conversion des androgènes en œstrogènes. Normalement, la surrénale fœtale, dépourvue de toute une série d’enzymes, produit des androgènes sulfates de la voie Δ5 (DHAS et 16 OH DHAS), que le placenta transforme en androgènes actifs de la voie Δ4 puis en œstrogènes (Œstrone, Œstradiol et Œstriol)  grâce à l’aromatase placentaire. Ces œstrogènes passent chez la mère qui a ainsi pendant la grossesse des taux très élevés. En cas de déficit en aromatase, le placenta (qui a le même génome que le fœtus) ne convertit plus les androgènes actifs (Δ4 androstènedione et Testostérone) en œstrogènes et ces androgènes passent chez la mère et le fœtus et les virilisent tous les 2 (Forest).

Le diagnostic peut être évoqué pendant la grossesse en cas de virilisation de la mère puis à la naissance devant la virilisation des OGE des petites filles atteintes. Le bilan hormonal doit alors rapidement être fait chez la mère et l’enfant car il peut se normaliser rapidement après la naissance (Belgorovsy). Ensuite, seule l’étude du gène permettra d’affirmer le diagnostic.

Chez l’adolescente atteinte, le déficit en aromatase se manifeste classiquement  par un impubérisme (Conte) et une  aménorrhée primaire, ainsi qu’une masculinisation des OGE (Belgorosky). L‘âge osseux est retardé et les ovaires peuvent être multi kystiques (Conte). Dans le plasma, les œstrogènes sont effondrés, la testostérone est élevée et les gonadotrophines (LH et FSH) sont modérément élevées(Conte). Une hormonothérapie substitutive est indiquée.

Des formes plus atténuées existent : début de développement mammaire chez une enfant ayant une virilisation des OGE ou impubérisme alors que les OGE sont faiblement masculinisés (Lin).

  1. Déficit en P450 oxydoreductase (POR)

POR est le donneur d’électrons obligatoire pour toutes les enzymes P450 microsomiales, dont les enzymes impliquées dans  stéroïdogenèse : CYP 17A1 (17α-hydroxylase/17,20-lyase), CYP21 (21 hydroxylase) et CYP19A1 (aromatase) (Fluck, Scott).

Le déficit en POR est une maladie autosomique récessive qui peut entrainer un DSD aussi bien chez les sujets 46 XY (hypovirilisation) que chez les 46 XX (virilisation). Son spectre phénotypique est large et variable en fonction des mutations et de l’activité enzymatique résiduelle des 3 enzymes affectées (Sahakitrungruang). Au niveau clinique et  biologique, il se manifeste par une insuffisance surrénalienne de sévérité variable (ACTH normale ou élevée),  un déficit partiel en 17α-hydroxylase (progestérone élevée), et  un déficit partiel en 21 hydroxylase (17 OHP élevée), alors que les androgènes sont bas. Le déficit en aromatase peut se traduire par une virilisation de la mère pendant la grossesse.

Ce déficit est fréquemment  associé au syndrome d’Antley-Bixler qui comporte des anomalies osseuses : craniosynostose, hypoplasie de la partie médiane de la face, synostose radiocubitale ou radiohumérale, fémurs arqués, et des raideurs articulaires (Scott).

Il faut donc y penser devant un DSD chez un sujet 46 XX surtout s’il existe des anomalies osseuses, car l’insuffisance surrénalienne associée peut être sévère.

  1. Androgènes d’origine maternelle

    1. Origine médicamenteuse

Une virilisation de fœtus féminin pouvait se voir autrefois lorsque les mères étaient traitées par certains progestatifs de synthèse dérivant de la testostérone prescrits pour éviter les fausses-couches à répétition. Ces progestatifs avaient une action androgénique à l’origine de la masculinisation des OGE mais ne sont plus prescrits de nos jours (Kousta). De même, le Danazol qui a été impliqué dans des cas de virilisation lors d’expositions intra-utérines prolongées est actuellement contre-indiqué durant la grossesse (Schwartz). Les cas de virilisation iatrogéniques sont donc extrêmement rares.

  1. Origine tumorale

Qu’elles soient surrénaliennes ou ovariennes, les tumeurs maternelles produisant des androgènes peuvent entrainer une virilisation des OGE des fœtus féminins.

  • Lutéome de grossesse :

Tumeur bénigne solide de l’ovaire, le lutéome est hCG dépendant et survient donc pendant la grossesse et régresse spontanément après l’accouchement (Spitzer). La plupart des lutéomes sont asymptomatiques mais certains sont sécrétants et produisent des androgènes. La masculinisation de la mère et de l’enfant qui en découle n’est pas systématique et ne surviendrait que si le taux de testostérone produit par la tumeur dépasse les capacités d’aromatisation placentaire (Chen). Le degré de masculinisation de l’enfant est variable : généralement peu marquée mais parfois stade 5 de Prader (Gallo). Le diagnostic se fait par l’imagerie et par les dosages des androgènes (testostérone et delta4 androstènedione) chez la mère et le bébé rapidement après la naissance car ils se normalisent rapidement (2-3 semaines) (Kao). Une récurrence est possible en cas de nouvelle grossesse (Chen).

  • Autres tumeurs de l’ovaire :

La tumeur de Krükenberg est une métastase ovarienne d’un cancer digestif, généralement gastrique(Glisic). Cette tumeur est également hCG dépendante et son diagnostic nécessite comme pour le lutéome un dosage des androgènes rapidement après la naissance car leur taux se normalise rapidement ensuite (Forest). Son pronostic est mauvais.

D’autres tumeurs ovariennes virilisantes sont exceptionnelles et ne régressent pas en post partum : arrhénoblastome, tumeur du hile, tumeur masculinisante du stroma, tumeur de Brenner…(Forest).

  • Origine surrénalienne :

Un cas d’hyperplasie congénitale de surrénales de forme virilisante pure non traitée chez la mère avec virilisation des OGE de son fœtus féminin a été décrit en 1979 (Kai) mais les HCS bien traitées n’entrainent pas d’anomalies des OGE si les filles ne sont pas atteintes (Lo). Les autres causes (tumeurs androgénosécrétantes de la surrénales)  sont très rares (Kirk, Alvarez-Nava).

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