46,XX DSD testiculaires

  1. Appelées anciennement 46 XX mâles, les 46 XX DSD testiculaires sont rares  (environ 200 cas décrits), concernant un nouveau-né sur 9000 (De La Chapelle) à 20 000 (Abusheika).  Elles se caractérisent par un caryotype 46,XX, des organes génitaux externes (OGE) masculins normaux ou hypovirilisés, deux testicules,  l’absence de dérivés mülleriens et une azoospermie.
  1. Physiopathologie :

Il est bien connu maintenant que le gène SRY (Sex-determining Region of the Y Chromosome) joue un rôle crucial dans la différenciation sexuelle en induisant la détermination de la gonade bipotentielle en testicule (Berta). Ainsi, la plupart de 46 XX testiculaires résultent de la translocation d’un fragment du bras court du chromosome Y contenant le gène SRY sur le chromosome X ou sur un autosome durant la méiose paternelle (Fechner).

Mais chez 10 à 20 % de ces patients, SRY n’est pas détectable dans le sang, ni sur le caryotype standard, ni par FISH ou PCR. D’autres gènes sont donc responsables de la différenciation testiculaire, intervenant en amont ou en aval de SRY. C’est le cas du gène autosomal SOX 9 (SRY homeobox-like gene 9) qui  joue un rôle très important dans la formation du testicule en prenant le relais de SRY (qui l’active) et apparait comme le principal facteur de différenciation des cellules de Sertoli (Sekiko).   Une duplication de SOX 9 a été décrit comme à l’origine de cas de 46 XX  testiculaire SRY – (Cox) mais ce n’est pas une cause fréquente de ces sujets : sur 30 cas de 46 XX  testiculaires ou 46 XX ovotesticulaires étudiés, Seeherunvong n’a pas trouvé de duplication de ce gène (Seeherunvong 2012).

D’autres gènes pourraient être impliqués dans cette pathologie mais n’ont été rapportés que dans de petits nombres de cas (Sutton) : un cas présentait une duplication du gène  SOX 3 (gène localisé sur le chromosome X et qui de par sa ressemblance avec le gène SRY pourrait mimer son action sur SOX9) (Moalem), un autre une duplication partielle du bras long du chromosome 22 impliquant le gène SOX 10(Seeherunvong 2008). Une mutation du gène R-Spontin 1 (RSPO1) a été décrite chez une famille comportant plusieurs cas de  46 XX testiculaires syndromiques, avec une kératose palmo-plantaire et une prédisposition aux carcinomes cutanés (Parma).

Enfin, la possibilité de mosaïque cachée avec la présence de matériel Y a été proposée comme hypothèse étiologique (Fechner), et  un cas de  46 XX testiculaire SRY – dans le sang mais SRY + sur les cellules testiculaires a été décrit chez un sujet présentant un hypospade et une gynécomastie (Dardis)

Cette pathologie est généralement sporadique, mais des cas familiaux ont été décrits (Zenteno), surtout lorsque SRY est négatif (Temel, Abbas 1990,) mais rarement aussi si SRY est positif (père portant 2 copies de SRY, une sur le chromosome X ou sur un autosome et une sur le chromosome Y) (Abbas 1993). De plus, plusieurs  familles comportant des sujets 46 XX testiculaires et 46 XX ovotestis laissent penser qu’un même gène est impliqué dans ces 2 pathologies (Slaney, Maciel-Guerra).

  1. Caractéristiques cliniques et biologiques :

Que SRY soit présent ou non, ces sujets présentent tous : deux testicules, une azoospermie (par absence de la région AZF du bras long du chromosome Y) et l’absence de résidus mülleriens.

Au niveau génital, le phénotype est variable : la majorité présentent des OGE normaux à la naissance mais pourront développer à la puberté une gynécomastie et une hypoplasie des testicules (volume bitesticulaire moyen : 4 ml (Vorona). Parmi eux, quelques-uns présentent des testicules non descendus (TND) ou un hypospade antérieur ou un micropenis (Ergun-Longmire). C’est la présentation habituelle des sujets SRY + mais certains SRY – peuvent avoir ce phénotype (Rajender, Abusheika).

20% des 46 XX testiculaires présentent des anomalies génitales plus marquées, à type d’hypospade sévère +/- TND. Il s’agit en général des SRY -, qui développeront presque tous une gynécomastie à la puberté.

En l’absence de traitement, ils présenteront à l’âge adulte un déficit en testostérone avec ses conséquences habituelles : baisse de la libido, risque de dysfonction érectile, caractères sexuels secondaires moins développés (pilosité, musculature), augmentation de la masse grasse, risque d’ostéopénie et de dépression.

Par ailleurs, ils présentent une taille moyenne inférieure à celle de la population masculine 46 XY : autour de 168-170 cm (de la Chapelle, Vorona, Aksglaede),

Au niveau biologique, ils présentent habituellement un hypogonadisme hypergonadotrope (taux de testostérone bas, LH et FSH élevés)  lié au dysfonctionnement testiculaire (Aksglaede).

Prise en charge

La prise en charge de ces patients est celle de l’anomalie génitale dans les premiers mois ou années de vie puis la supplémentation androgénique à partir de l’âge de la puberté. La gynécomastie peut nécessiter une prise en charge chirurgicale si l’androgénothérapie n’est pas suffisante pour la faire régresser.

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