Dysgénésies gonadique mixtes – Évaluation phénotypique des organes génitaux externes

Mosaïques 45,X/46,XY : Évaluation phénotypique des organes génitaux externes

 

 

Les patients avec un caryotype en mosaïque 45,X/46,XY ont une présentation clinique très variable et la prévalence de cette mosaïque dans la population générale est rare, évaluée à 1,7/10000 naissances [Chang]. Parmi les hommes adultes sans anomalie des organes génitaux externes (OGE) consultant pour infertilité et présentant une azoospermie, elle est retrouvée dans 1% des cas environ [Meza-Espinoza]. Lorsque ce caryotype est découvert en anténatal et confirmé en post-natal, 95 % des fœtus ont des OGE masculins normaux, 2 % ont un phénotype féminin avec signes Turnériens et 3% présentent une anomalie des organes génitaux externes [Chang].

 

Parmi ceux présentant une anomalie des OGE, le phénotype est également très variable, allant de l’hypertrophie clitoridienne isolée (avec des OGE d’aspect féminin) à un aspect d’hypospade avec gonades palpables intra-scrotales, mais il existe souvent un tableau d’OGE asymétriques.

Ce tableau asymétrique typique de Dysgénésie Gonadique Mixte (DGM) comporte :

•                   Au niveau des OGE :

•         aspect de grande lèvre d’un côté sans gonade palpable,

•         aspect d’hémi-scrotum strié de l’autre, avec une gonade (le plus souvent testiculaire) dans la bourse, ou parfois en position  inguinale ou abdominale,

•         un bourgeon génital plus ou moins masculinisé (micropénis ou hypertrophie clitoridienne, hypospade généralement sévère)

•                   Au niveau des OGI :

•         une « streak gonad » du côté où la gonade n’est pas palpable et le bourrelet peu développé, avec un hémi-utérus et une trompe,

•         un testicule plus ou moins dysgénétique de l’autre.

 

A côté de ce tableau classique de dysgénésie gonadique mixte, les gonades des patients 45,X/46,XY peuvent être :

•                    deux testicules (patients phénotypiquement masculin avec ou sans trouble de la fertilité),

•                    deux « streak gonads » (patients avec phénotype de syndrome de Turner : dysgénésie gonadique pure),

•                    deux testicules dysgénétiques (dysgénésie gonadique symétrique),

 

Par ailleurs, le phénotype clinique de ces patients comporte fréquemment des traits Turnériens : petite taille, dysmorphie turnérienne, anomalies cardiaques ou rénales …

 

Dans la littérature, quelques séries de patients avec mosaïque 45X/XY ou 45,X0/46,XY/47,XYY ou 45,X0/47,XYY ont été publiés et en voici les principales caractéristiques.

 

La plus grosse cohorte est décrite par L Martinerie dans sa thèse (54 patients ayant un caryotype en mosaïque et des anomalies des organes génitaux), dont les sujets élevés dans le sexe masculins ont été publiés [Martinerie].

 

Le phénotype « classique » asymétrique des DGM est retrouvé chez 38/54 patients (73 %).  Trois patientes présentaient des organes génitaux externes d’aspect féminin avec une hypertrophie du clitoris sans gonade palpable, 3 patients avaient des OGE d’aspect masculin avec un hypospade isolé et des gonades palpables des deux côtés. L’hypospade était constamment présent, le plus souvent postérieur donc sévère. Quatre patients avaient un hypospade antérieur avec 2 gonades intra-scrotales ou inguinales et un micropenis. La majorité des patients (84%) avaient un seul orifice visible.

 

Un utérus a été identifié chez 45 patients, 6 n’ont pas eu de recherche de dérivés Mülleriens (patients tous élevés dans le sexe masculin dont trois n’avaient qu’une seule gonade palpable), 2 patients ne présentaient pas d’utérus (examen laparoscopique ou IRM pelvienne). Généralement il s’agissait d’un hémi-utérus (73%), associé à une trompe unique homolatérale dans 80 % des cas.

 

Lorsque les patients avaient un utérus, les gonades n’étaient jamais scrotales, de même que la gonade ipsilatérale s’il existait un hémiutérus. En l’absence d’utérus ou d’hémi-utérus homolatéral 81 % des gonades étaient en place.

 

A l’histologie des gonades : 82% des sujets présentaient une “streak gonad” d’un côté et un testicule plus ou moins dysgénétique de l’autre. Aucune “streak gonad” n’a été décrite en position scrotale mais 6 en position inguinale. Il n’y avait pas de côté prédominant pour les “streak gonads”: 20 étaient décrites à gauche, 18 à droite.

 

Farrugia et al aussi ont décrit uniquement les mosaïques avec anomalies génitales : 31 patients dont 19 (61%) ont été élevés dans le sexe masculin [Farrugia]. Les caractéristiques sont exposées dans le tableau ci-dessous. Fait remarquable : 3 gonades palpables (2 inguinales et une scrotales) étaient des « streak gonads », et une gonade scrotale un ovotestis. Les gonades intraabdominales étaient généralement des testicules dysgénétiques ou des « streak gonads » : une seule était un testicule histologiquement normal.

 

D’autres études ont comporté des sujets ayant un caryotype en mosaïque avec anomalies génitales mais aussi des sujets dont le motif de consultation était autre que l’aspect génital: retard statural, aménorrhée ou infertilité, ou avaient été diagnostiqués en anténatal.

 

Ainsi, Telvi et al ont décrit 27 enfants: 9 patientes avec phénotype féminin et “streak gonads” bilatérales, 15 patients avec DSD, 3 patients avec un phénotype masculin normal [Telvi].

Parmi les 15 DSD : 7 patients avaient le tableau classique asymétrique (47%) ;  3 patients présentaient un micropénis sans hypospade mais avec un TND. 2 présentaient un hypospade pénien mais tous 2 avaient un micropenis associé et l’un d’eux des TNDNP (testicules non descendus non palpables) bilatéraux. Un était décrit comme ayant des TNDNP bilatéraux mais avec a priori une verge normale. 2 présentaient un hypospade avec  TND bilatéraux et micropénis.

 

Notre série lyonnaise (non publiée) comporte 26 enfants : une fille avec des OGE féminins mais des « streak gonads » bilatérales, 6 garçons avec des OGE masculins normaux dont le caryotype avait été fait en anténatal et 19 patients avec anomalies génitales 13 filles et 6 garçons. 9 avaient le phénotype classique, un garçon présentait un micropenis isolé, un autre un hypospade moyen isolé. 8 enfants présentaient un hypospade périnéal avec micropénis dont 4 avaient 2 gonades palpables et 4 pas de gonades palpables.

 

Lindhardt Johansen et al ont étudié 25 patients: 8 garçons et 7 filles [Lindhardt Johansen]. Ils ont été évalués avec le score de masculinisation externe (le score correspondant au phénotype masculin normal est de 12) [Ahmed]. Le phénotype était très différent en fonction du motif de consultation. En effet, les garçons ayant bénéficié d’un caryotype en anténatal (pour d’autres raisons que des anomalies des OGE) et ceux ayant consulté pour retard de croissance ou infertilité avaient un score EMS normal à 12 ou subnormal à 11,5 (testicule non descendu unilatéral). 3 garçons ont été diagnostiqués à la naissance en raison des anomalies des OGE et avaient un score EMS allant de 1 (micropenis, hypospade périnéal, scrotum bifide et TND bilatéral dont un palpable en inguinal) à 12. Sur ces 5 patients: un seul présentait un utérus (un non documenté)

Parmi les 7 filles, 2 avaient été diagnostiquées en raison du DSD et avaient un EMS de 5 et 7.5. Les autres avaient été diagnostiquées en anténatal pour âge maternel ou en raison du retard de croissance. Parmi elles, 3 avaient un EMS à 1 et  2 “streak gonads” ou ovaires atrophiés et correspondaient donc à un phénotype turnérien. Les 2 dernières avaient un EMS à 4 et 4.5 et avaient une “streak gonad” d’un côté et un testicule dysgénétique pour l’une, un ovaire dysgénétique pour l’autre. Toutes avaient un utérus.

 

Tosson et al ont étudié 16 enfants : deux diagnostics anténataux (DAN) pour âge maternel et 14 diagnostiqués à la naissance pour DSD ou dans l’enfance pour retard statural soit 9 filles et 7 garçons [Tosson].

Six filles avaient été vues pour DSD, une pour retard statural et deux pour aménorrhée. Cinq des 6 DSD et une des filles consultant pour retard statural avaient une DGM typique au niveau histologique avec une “streak gonad” d’un côté et un testicule de l’autre, les autres avaient 2 “streaks gonads”. Toutes avaient un utérus. La description précise de leur OGE n’est pas disponible.

Sur les 7 garçons, 3 consultaient pour des anomalies des OGE et avaient une “streak gonad” d’un côté et un testicule controlatéral avec une structure Müllerienne. Quatre garçons (2 DAN et 2 retards de croissance) avaient 2 testicules mais décrits comme petits, l’un présentait un hypospade moyen, un autre un micropénis.

 

Les différentes caractéristiques des sujets présentant des anomalies génitales étudiés dans ces études sont reprises dans les tableaux suivants. “n” indique le nombre de sujets chez lesquels l’information était disponible.

 

Bourgeon génital :

Hypospade périnéal ou péno-scrotal Hypospade pénien moyen ou antérieur Méat à l’apex du gland Micropenis ou hypertrophie clitoridienne
Martinerie (n=52) 48 (92,3%) 4 (7,7%) 0 36/42 (85,7%)
Farrugia (n=31) 30 (96,8%) 0 1 (3,2%) 12 sur 12 filles
Lyon (n=19) 17 (89,5%) 1 (5,3%) 1 (5,3%) 18 (94,7%)
Telvi (n=16) 10 (62,5%) 2 (12,5%) 4 (25%) 14 (87,5%)
Lindhardt Johansen  (n=9) 7 (77,7%) 1 (11,1%) 1(11,1%) 4 (44,4%)
Total (n=127) 112 (88%) 8 (6,3%) 7 (5,5%) 84/90 ( 93%)

 

Gonades:

2 gonades palpables Une gonade palpable Pas de gonade palpable
Martinerie (n=52) 12 (23%) 30 dont 23 scrotales 10 (19,2%)
Farrugia (n=31) 7 (22,5%) 18 (58,1%) 6 (19,4%)
Lyon (n=19) 63 (1,5%) 9 (47,3%) 4 (21%)
Telvi (n=16) 4 (25%) 9 (56,2%) 3 (18,8%)
Lindhardt Johansen (n=9) 4 (44,4%) 4 (44,4%) 1 (11,1%)
Total (n=127) 33 (26%) 70 (55,1%) 24 (18,9%)

Résidus Müllériens:

Utérus ou hémiutérus
Martinerie (n=47) 45 (95,7%)
Lyon (n=17) 14 (82,3%)
Tosson (n=9) 9 (100%)
Lindhardt Johansen (n=8) 5 (62,5%)
Total (n=81) 73 (90%)

Dans leur série de 31 patients, Farrugia et al décrivent 22 utricules présents mais sans préciser s’il existait un utérus.

Dans notre série lyonnaise, 3 patients présentaient une cavité utriculaire mais sans structure utérine.

 

Ces tableaux et ces différentes études montrent donc qu’un hypospade est quasi constamment retrouvé (94,5% des cas), sévère dans l’immense majorité des cas. La plupart des enfants présentent un bourgeon génital de petite taille mais une verge de taille normale n’exclut pas le diagnostic. Classiquement une seule gonade est palpable mais dans un quart des cas 2 gonades sont palpables et près de 20% n’avaient pas de gonades palpables.

Les dérivés Mülleriens sont très fréquemment retrouvés: 90% des sujets chez lesquels ces résidus sont recherchés présentent un résidu utérin plus ou moins développé (hémiutérus classiquement mais parfois utérus complet ou simple “cordon”). Peu d’études décrivent la cavité vaginale ou utriculaire: celle de Martinerie indique que tous  les patients, pour lesquels les données de la génitographie étaient disponibles, avaient un vagin. Notre étude montre que 3 des 6 garçons présentaient une cavité utriculaire isolée (les autres ayant une cavité utérine associée).

 

On voit donc qu’une majorité de patients présente un phénotype « classique » de Dysgénésie Gonadique Mixte ( « asymétrique »)  associant un hémi-utérus du côté de la « streak gonad » et une régression du canal de Müller avec différenciation du canal de Wolff plus ou moins complète du côté « testiculaire », confirmant au niveau des OGI l’action de l’AMH postulée il y a plus de 60 ans par le Pr Alfred JOST. Pourtant, d’autres phénotypes peuvent être associés à ce caryotype en mosaïque. Il est important de ne pas les méconnaitre car ils nécessitent un suivi et une prise en charge spécifique: surveillance de la croissance et traitement éventuel par hormone de croissance, surveillance du risque de dégénérescence des gonades, suivi pubertaire et traitement hormonal substitutif éventuel, dépistage des malformations associées.

 

 

Références bibliographiques :

 

Ahmed SF, Khwaja O, Hughes IA.

The role of a clinical score in the assessment of ambiguous genitalia.

BJU Int. 2000 Jan;85(1):120-4.

 

Chang HJ, Clark RD, Bachman H.

The phenotype of 45,X/46,XY mosaicism: an analysis of 92 prenatally diagnosed cases.

Am J Hum Genet. 1990 Jan;46(1):156-67.

 

Farrugia MK, Sebire NJ, Achermann JC, Eisawi A, Duffy PG, Mushtaq I.

Clinical and gonadal features and early surgical management of 45,X/46,XY and 45,X/47,XYY chromosomal mosaicism presenting with genital anomalies.

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Lindhardt Johansen M, Hagen CP, Rajpert-De Meyts E, Kjærgaard S, Petersen BL, Skakkebæk NE, Main KM, Juul A.

45,X/46,XY mosaicism: phenotypic characteristics, growth, and reproductive function–a retrospective longitudinal study.

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Martinerie L, Morel Y, Gay CL, Pienkowski C, de Kerdanet M, Cabrol S, Lecointre C, Coutant R, Baron S, Colle M, Brauner R, Thibaud E, Leger J, Nihoul-Fekete C, Bouvattier C.

Impaired puberty, fertility, and final stature in 45,X/46,XY mixed gonadal dysgenetic patients raised as boys.

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Meza-Espinoza JP, Davalos-Rodríguez IP, Rivera-Ramírez H, Perez-Muñoz S, Rivas-Solís F.

Chromosomal abnormalities in patients with azoospermia in Western Mexico.

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Telvi L, Lebbar A, Del Pino O, Barbet JP, Chaussain JL.

45,X/46,XY mosaicism: report of 27 cases.

Pediatrics. 1999 Aug;104(2 Pt 1):304-8.

 

Tosson H, Rose SR, Gartner LA.

Description of children with 45,X/46,XY karyotype.

Eur J Pediatr. 2012 Mar;171(3):521-9.