Découverte du DSD à la naissance

Devant la constatation chez un nouveau-né d’une atypie des organes génitaux externes (OGE), il faut être très prudent sur le discours tenu aux parents, les premiers mots restant gravés à jamais dans leurs esprits. Si la plupart de ces anomalies sont faciles à étiqueter, les plus complexes d’entre elles demandent une enquête biologique et anatomique par une équipe multidisciplinaire spécialisée pour comprendre la situation.

Il y a donc urgence pour :

Éliminer une menace vitale par troubles hydro-électrolytiques associés, essentiellement retrouvés dans l’Hyperplasie Congénitale des Surrénales (HCS) avec perte de sel.

Alerter et confier l’enfant aux spécialistes des DSD  pour la mise en route de l’enquête biologique et anatomique pour permettre de clarifier l’étiologie et d’engager une prise en charge spécifique.

Tenir un discours prudent aux parents, les accompagner dans cette période délicate avec l’aide psychologique spécialisée.

Bloquer si nécessaire la déclaration administrative à l’état civil jusqu’à ce que les décisions soient arrêtées.

 

Présentation clinique à la naissance et conduite à tenir devant un nouveau né présentant une anomalie des OGE

• Faire une description détaillée des OGE

Tant que le sexe de l’enfant (que l’on appellera bébé ou enfant) n’est pas déterminé, des termes indifférenciés seront employés pour décrire le phénotype et notamment :

La taille du bourgeon génital qui chez un nouveau-né mâle doit être de plus de 25 mm de longueur (dos de la verge : de la base de la verge au sommet du gland) et de 15 mm de largeur à la base, en sachant que cette mesure n’est pas facile à faire à cause de la graisse pré-pubienne et de la présence du prépuce. La palpation des corps caverneux est souvent plus instructive que la simple observation du bourgeon. Noter également s’il existe une coudure.

La position du méat urétral qui, en cas de verge hypospade, peut occuper n’importe quelle place sur la face ventrale de la verge entre le gland et le périnée. Contrairement à ce qui a été souvent écrit, la sténose du méat urétral est tout à fait exceptionnelle et le classique coup de ciseau sur le méat est donc inutile et désagréable.Le développement des tissus formant la face ventrale de la verge et le niveau de division du corps spongieux sont les éléments clé du diagnostic de verge hypospade et ne peuvent être établis que par le seul chirurgien spécialisé.

L’aspect des bourrelets génitaux dont le développement, le caractère plissé, la pigmentation et le degré de fusion sur la ligne médiane peuvent être appréciés.

Les gonades qui sont soit palpables (et alors presque toujours des testicules : dans les bourrelets génitaux ou ectopiques) soit non palpables.

L’examen général de l’enfant avec d’autres anomalies associées (dysmorphie, retard de croissance, gynécomastie…).

Plusieurs cas de figures principaux peuvent être identifiés

• Bourgeon imparfaitement formé (hypospade) sans gonade palpable

• Il faut éliminer en premier lieu une HSC par déficit en 21 hydroxylase, par le dosage de la 17 OH Progestérone et le caryotype (46,XX). Certains utilisent la classification de Prader qui définit le degré de virilisation des OGE et cherche à corréler ces constatations avec les anomalies génitales internes. Cette classification est très imparfaite et ne change pas véritablement l’approche thérapeutique.

• Bourgeon imparfaitement formé (hypospade) avec gonades descendues ou non descendues palpables, sans asymétrie génitale.

• Il s’agit généralement d’un sujet 46 XY insuffisamment virilisé. Quatre protagonistes peuvent être responsables de cette situation : 1) Le fœtus lui-même avec ses gènes, ses gonades (dysgénésie gonadique), ses hormones et leur contrôle central, ses tissus récepteurs ; 2) Le placenta qui joue un rôle endocrinien essentiel en particulier dans le premier trimestre de la grossesse ; 3) La mère qui par son état de santé ou par un traitement peut interférer avec la construction du tubercule génital ; 4) L’environnement avec de possible perturbateurs hormonaux.

• Bourgeon imparfaitement formé (hypospade) avec une gonade intrascrotale, l’autre étant haut située ou impalpable et une asymétrie génitale.

• Cette situation fait évoquer en premier lieu la dysgénésie gonadique mixte (45,X/46,XY) mais peut être rencontrée chez les « ovo-testicular DSD » autrefois appelés « hermaphrodites vrais ».

• Bourgeon très petit et hypospade avec gonades palpables

• C’est une situation plus rare rencontrée en particulier dans les déficits en 5 alpha réductase.

• Bourgeon complètement formé mais de petite taille

• C’est le « micropénis » dont les étiologies sont multiples, parmi lesquels l’hypogonadisme hypogonadotrope et le déficit en hormone de croissance.. A noter que ce diagnostic est souvent abusivement utilisé, la verge pouvant simplement être enfouie (par déficit de la hauteur du fourreau cutané de la verge) ou par une coudure importante de la verge. Le micropénis vrai est rare.

• Conduire un interrogatoire détaillé

Seront recherchés :des antécédents  familiaux (pathologie surrénalienne ou des OGE, de la puberté ou de la fertilité, décès  néonatal précoce), une éventuelle consanguinité (orientant vers une pathologie autosomique récessive), la prise de traitement pendant la grossesse (notamment progestatifs), une virilisation de la mère durant la grossesse, une exposition à d’éventuels dysrupteurs endocriniens. Les poids et taille de naissance seront précisés.

• Devant les formes les plus complexes, envisager de différer la déclaration du sexe de l’enfant :

La déclaration du sexe et du prénom de l’enfant à l’état civil doit légalement avoir lieu dans les 3 jours suivants la naissance. Lorsque ce délai n’est pas suffisant pour décider du sexe d’éducation, il convient d’éviter de porter l’indication « de sexe indéterminé » dans l’acte de naissance et de demander à l’équipe spécialisée de contacter le Procureur de la République qui autorisera le blocage de la  déclaration du sexe et du prénom (en évitant de donner un prénom mixte qui n’est qu’une recommandation du code de l’état civil et non une obligation).

 

Quel bilan réaliser ?

• Dans les 24 premières heures de vie, le nouveau-né reste sous la stimulation gonadotrope placentaire. Un prélèvement de sang permettra donc d’interroger les fonctions leydigiennes (Testostérone et précurseurs dont la 17-hydroxyprogestérone ) et sertoliennes (hormone antimüllérienne : AMH) des testicules de l’enfant. Le caryotype sera également demandé (l’étude en FISH de l’Y permet d’avoir un résultat plus rapide) . Les autres explorations dont la biologie moléculaire dépendront des premiers résultats hormonaux et génétiques.
• Si  l’enfant est vu après la 36^ième heure de vie, le dosage de la testostérone et de ses précurseurs n’a plus d’intérêt (chute rapide physiologique) et ne sera à nouveau  informatif que lors du pic post natal ou  « minipuberté » (entre J15 et J90).
• L’échographie pelvienne et rénale recherchera la présence de dérivés  mullériens, une anomalie rénale associée, et précisera l’aspect des surrénales
• Un ionogramme sanguin et urinaire recherchent une perte de sel, la bandelette urinaire une protéinurie.

En fonction de la clinique, d’autres examens peuvent s’avérer nécessaires dans un second temps : un examen endoscopique (préférable à la génitographie) pour visualiser  une cavité utriculaire ou vaginale et l’empreinte du col de l’utérus, et/ ou IRM pelvienne.

Choix du sexe d’éducation 

Devant certains DSD complexes essentiellement représentés par les dysgénésies gonadiques mixtes, les insensibilités partielles aux androgènes et les déficit en 5 alpha réductase, l’assignation d’un sexe ou plus précisément du genre (concept social) peut être très difficile à cause de la complexité du contexte. Chaque individu porte des identités multiples que l’on peut schématiser en 3 groupes : 1) L’identité sexuelle individuelle est le choix propre de l’individu à appartenir au sexe masculin, au sexe féminin ou à un mélange de l’un et de l’autre. Il s’agit donc d’un sexe subtil, profond et cérébral qui est, bien entendu, invisible à la naissance ; 2) L’identité sociale (genre) est beaucoup plus rigide. C’est le regard de la société sur l’individu. Garçon ou fille. C’est la norme sociale qui permet à l’individu d’être visible aux yeux des autres ; 3) L’identité comportementale qui traduit l’inclinaison érotique de l’individu. Cette dernière ne s’affichera qu’au fil de la croissance.

La décision du choix fait appel à des outils de décision que l’on peut distinguer de la façon suivante : 1) Le sexe intérieur représenté par les gènes et hormones ; 2) Le sexe extérieur représenté par l’anatomie des organes génitaux. Ces 2 sexes sont visibles à la naissance et donc fondamentaux dans la décision d’assignation du genre ; 3) Le sexe fonctionnel représenté par la potentialité de l’individu à avoir des relations sexuelles et à procréer (en tant qu’homme ou que femme) ; 4) Le sexe social qui est le milieu où l’enfant va grandir avec ces pressions culturelles et religieuses ; 5) Mais le plus important est le regard des parents  sur cet enfant. Ce contexte de décision est paradoxal car une décision majeure va être prise sans consulter le principal intéressé (l’enfant), dans le but de le mettre aux normes de la société qui l’entoure. Certains ont pu suggérer de ne pas prendre de décision à la naissance et de laisser l’enfant afficher ses identités subtiles avant de prendre une décision. C’est une attitude qui a été très critiquée car insupportable pour les parents (et pour la société dans laquelle nous vivons). On comprend donc mieux l’importance de l’accompagnement psychologique au sein d’une équipe de médecins spécialisés dans le domaine des DSD.

Cas particuliers: découverte du DSD plus tardive

Circonstances de découverte

• Certains DSD sont de découverte tardive, en particulier les insensibilités complètes aux androgènes où le phénotype est féminin mais le caryotype masculin. L’aménorrhée primaire alors que les caractères sexuels secondaires sont féminins ou la découverte de testicules lors d’une cure de hernie de l‘« ovaire » ou lors  d’une banale intervention chirurgicale permet habituellement de faire le diagnostic.
• Les déficits en 17 beta hydroxysteroide deshydrogénase et en 5 alpha réductase se présentent initialement comme un phénotype quasi féminin qui va se viriliser au-delà de la puberté.Il en est de même pour le déficit en 17alpha hydroxylase/17-20 lyase où s’ajoute une HTA et une hyperkaliémie.
• Le syndrome de Rokitanski est une agénésie de la filière vagino-utérine chez un individu dont le phénotype est parfaitement féminin qui vient consulter pour aménorrhée primaire.
• Les dysgénésies gonadiques complètes ou pures 46, XY sont en rapport avec un défaut de développement de la gonade indifférenciée en testicule. Elles sont le plus souvent dépistées devant un tableau d’aménorrhée primaire, un impubérisme ou encore un retard pubertaire. Plus rarement il s’agira d’une virilisation pubertaire en rapport avec une tumeur de type gonadoblastome  ou un dysgerminome.
• Il faudra rechercher en premier lieu une mutation des gènes SF1 ou SRY, les autres causes étant beaucoup plus rares (duplications de DAX1 ou WnT4 ou MAMLD1). Lorsque la dysgénésie gonadique s’intègre dans un tableau syndromique, on s’orientera vers une anomalie de WT1 en cas d’atteinte rénale, vers une anomalie de SOX9 en cas d’atteinte squelettique, une anomalie de DMRT1, DMRT2 ou ATRX, en cas de microcéphalie associée à un retard mental ou encore une anomalie de DHH en cas de neuropathie associée.
• Enfin, de façon tout à fait exceptionnelle il faudra aussi évoquer une anomalie du récepteur de la LH dans un contexte d’impubérisme isolé.

Quel bilan proposer ?

Devant une aménorrhée primaire il convient de rechercher systématiquement des signes d’impubérisme et/ou des signes de virilisation associés qui ont pu passer inaperçus telle une hypertrophie du clitoris ou une modification récente de la voix ou du morphotype ou l’apparition rapide d’une pilosité de topographie masculine. L’examen clinique attentif de la vulve devra compléter l’examen à la recherche de gonades dans les grandes lèvre ou d’une hernie inguinale bilatérale, en précisant l’existence ou non d’un eimprégnation hormonale.

Dans tous les cas on complétera le bilan par une échographie pelvienne à la recherche de dérivés müllériens (Utérus, Vagin) et un bilan biologique comprenant un dosage de FSH, LH, AMH, testosterone, delta 4 Androstène-dione, DHT et 17OHP.

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